Гемофилия

Диагностика

В диагностике заболевания должны принимать участие специалисты разного профиля: неонатологи в родильном отделении, педиатры, терапевты, гематологи, генетики. При появлении неясных симптомов или осложнений привлекаются консультации гастроэнтеролога, невролога, ортопеда, хирурга, ЛОР-врача и других специалистов.

Признаки, выявленные у новорожденного, должны быть подтверждены лабораторными методами исследования свертываемости.

Определяют измененные показатели коагулограммы:

• времени свертывания и рекальцификации;
• тромбинового времени;
• активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ);
• проводятся специфические тесты на тромбиновый потенциал, протромбиновое время.

Диагностика включает изучение:

• тромбоэластограммы;
• проведение генетического анализа на уровень D-димера.

Диагностическое значение имеет снижение уровня показателей до половины нормы и более.

Гемартрозы обязательно обследуют с помощью рентгенографии. Гематомы с подозрением на забрюшинную локализацию или внутрь паренхиматозных органов требуют проведения ультразвукового исследования. Для выявления заболеваний и повреждений почек делают анализ мочи и УЗИ.

Прогноз

Как и для большинства аспектов расстройства, продолжительность жизни зависит от степени тяжести и адекватного лечения. Люди с тяжелой формой гемофилии, которые не получают адекватного современного лечения, значительно сокращают продолжительность жизни и часто не достигают зрелости. До 1960-х годов, когда стало доступно эффективное лечение, средняя продолжительность жизни составляла всего 11 лет. К 1980-м годам продолжительность жизни среднего больного гемофилией, получающего соответствующее лечение, составляла 50–60 лет. Сегодня при соответствующем лечении мужчины с гемофилией обычно имеют почти нормальное качество жизни, а средняя продолжительность жизни примерно на 10 лет короче, чем у здоровых мужчин.

С 1980-х годов основная ведущая причина смерти людей с тяжелой гемофилией сместилась с кровотечения на ВИЧ / СПИД, приобретенный в результате лечения зараженными продуктами крови. Второй ведущей причиной смерти, связанной с тяжелыми осложнениями гемофилии, является внутричерепное кровотечение, на которое сегодня приходится треть всех смертей людей с гемофилией. Две другие основные причины смерти включают инфекции гепатита, вызывающие цирроз печени и нарушение кровотока или кровотока из-за кровоизлияния в мягкие ткани.

Диагностика гемофилии

диагностикианализы крови

• Время рекальцификации плазмы (при гемофилии удлиняется дольше 200 секунд);
• АЧТВ (при гемофилии составляет более 50 секунд);
• Микст-АЧТВ (при гемофилии в пределах нормы);
• ПТИ (при гемофилии составляет менее 80%);
• МНО (при гемофилии больше нормы, то есть более 1,2);
• Аутокоагуляционный тест (более 2 секунд);
• Сниженная концентрация VIII или IX факторов свертывания в крови;
• Определение антигена VIII и IX факторов свертывания (при гемофилии уровень этих антигенов нормальный, что позволяет отличить ее от болезни Виллебранда);
• Тест генерации тромбопластина (позволяет отличить гемофилии А и В). Для выполнения данного теста к исследуемой крови добавляют два реагента – плазму крови здорового человека, постоявшую 1 – 2 дня, а также плазму, осажденную BaSO₄, после чего в обоих пробах определяют АЧТВ. Если АЧТВ стало нормальным в пробирке, в которую добавили плазму, постоявшую 1 – 2 дня, значит, у человека гемофилия В. Если же АЧТВ стало нормальным в пробирке, в которую добавили плазму, осажденную BaSO4, то, значит, у человека гемофилия А;
• Полиморфизм длин рестрикционных фрагментов ДНК (самый надежный и точный тест, позволяющий выявить мутацию в генах, вызывающую гемофилию и определить тип заболевания – А или В).

для выявления гемофилии у плода проводят следующие анализы:

• Полиморфизм длин рестрикционных фрагментов ДНК плода (материал для исследования получают в ходе амниоцентеза после 15-ой недели беременности);
• Уровень активность факторов свертывания (для исследования забирают пуповинную кровь на 20-ой неделе беременности).

Возможности медицины и отношение к ней

Тогда

«В 1990-х родители пытались использовать народную медицину. Капустный лист, лопух, компрессы из мочи – все средства, какие могли найти и придумать. Правда, ничего не помогало. Был еще вариант лечь в областную детскую больницу. Там могли перелить донорскую кровь или «крио» – замороженную плазму, криопреципитат. Но врачи мало что могли сделать и мало что понимали. А моя семья, в свою очередь, не понимала и боялась их. Моей маме и вовсе говорили, что я вообще не буду ходить. Так что в детстве слова «доктор» и «больница» были неразрывно связаны для меня с понятиями «страх», «разочарование» и «боль».

Однажды моя бабушка познакомилась с людьми, которые знали фонд «Гематология: милосердие и поддержка». Это была одна из первых организаций, которая занималась проблемами гемофилии. Это знакомство многое изменило в лучшую сторону. Иногда к нам в рамках гуманитарной помощи из Италии поступали небольшие объемы восьмого фактора (это специальный белок для свертывания крови), который вводится несколько раз в неделю внутривенно. 

Это стало для меня каким-то чудом. Стоило пройти процедуру – и все, опухание сустава проходило, нога свободнее сгибалась и разгибалась, боль утихала. Можно было жить обычной жизнью. Кроме того, мы участвовали в деятельности фонда, давали интервью СМИ, были волонтерами на акциях сбора донорской крови. Тогда у меня исчез страх общения с незнакомыми людьми, страх камеры. Это помогло в будущем начать вести свой блог».

Сейчас

«Сейчас у детей с гемофилией есть доступ к бесплатным инновационным препаратам, и их детство определенно сильно отличается от моего. С 17 лет я начал получать лекарства от правительства России по специальной программе для пациентов с гемофилией. Но, к сожалению, к этому времени суставы уже были разрушены. Я хромал, правое колено не полностью разгибалось и выглядело как раздутый мячик.

В какой-то момент я созрел до протезирования колена. Два года назад я сделал операцию и понял, что зря тянул с этим. Хотя, признаюсь, перед процедурой было страшно. Но я понимал, что медицина стала другой и сейчас врачам можно и нужно доверять. Кроме того, ничто в нашей жизни не гарантировано. Каждый день – это и риск, и подарок. Я очень благодарен врачам.

Прошел уже год с тех пор, как перешел с внутривенной терапии на подкожную и делаю себе всего два укола в месяц. Для сравнения: раньше число внутривенных инъекций доходило до 16 в месяц. Но даже такое насыщенное расписание терапии не могло помешать работать и путешествовать. Что уж говорить о том, какую свободу я почувствовал, перейдя на подкожную терапию. 

Во время внутривенной терапии все еще возникали спонтанные кровотечения, особенно в области голеностопа. С переходом на подкожный препарат я забыл и про проблему кровотечений, и про регулярные боли в этом месте. Постоянный уровень свертываемости крови избавил меня от этой проблемы».

Арсений

Пресс-служба

Желудочно-кишечные кровотечения

В случае тяжелого течения гемоглобина и выраженной недостаточности факторов свертывания (чаще при сочетанном дефиците VIII и IX факторов) следы крови можно заметить уже при первых срыгиваниях после кормления малыша. Чрезмерно твердая пища, проглатывание детьми мелких предметов (особенно имеющих острые грани или выступы) способны травмировать слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.

Как правило, если в рвотных массах или при срыгивании выявляется свежая кровь, то повреждение нужно искать на слизистой оболочке пищевода. Если рвотные массы имеют вид «кофейной гущи», то источник кровотечения в желудке, кровь успела среагировать с соляной кислотой, и образовался солянокислый гематин, который и имеет характерный вид.

В случае источника кровотечения в желудке может также наблюдаться наличие черного, чаще жидкого, дегтеобразного стула, который называется «мелена». При наличии свежей крови в кале ребенка можно заподозрить кровотечение из самых нижних отделов кишечника – прямой и сигмовидной кишок.

Жизнь с гемофилией сейчас

«Поскольку диагноз со мной почти с рождения, я воспринимаю его уже как часть себя. В таких случаях сталкиваешься не с трудностями в принятии диагноза, а с тем, что ты можешь потерять надежду на лучшее. По крайней мере, это касалось тех детей, кто родился с этим диагнозом в 1990-х – начале 2000-х годов и ощутил на себе нехватку адекватной терапии. 

Поставить на себе и своих желаниях крест, жить в установках «Мир ужасен, болезнь неизлечима, мы – больные, хромые генетические уродцы, калеки, инвалиды, генетический мусор». Эти слова не я придумал – так говорят и думают про себя некоторые знакомые ребята с гемофилией. А можно смотреть на жизнь, себя и медицину с оптимизмом и надеждой, пробовать новое, брать ответственность за риски и неудачи, падать, вставать и пробовать дальше. Это разные пути принятия, и я выбрал второй.

Processed with VSCO with al3 preset

Пресс-служба

При наличии лекарств и постоянной профилактике вы не отличите парня с гемофилией от любого другого. Он будет делать все то же самое, что и другие, – вряд ли только станет боксером. Мой железный сустав не делает меня домоседом. Я хожу в тренажерный зал три раза в неделю, занимаюсь с докторами-реабилитологами, тренерами. Летаю между городами и странами.

Я не могу назвать себя ограниченным человеком. У меня в жизни были обычные человеческие проблемы. Только они были чуть тяжелее за счет последствий болезни. Как будто все идут в походе одним путем – только я с двумя рюкзаками. Пришлось стать значительно сильнее, чтобы быть среди первых».

Стереотипы и стигмы

«Однажды на SPA-процедурах мужчина спросил меня: «Эй, а что такой шрам уродливый на ноге? Другу протез ставили, у него нормальный шрам был». Это было очень неприятно, бестактно. Тогда я еще раз понял, что уродство – не в шрамах, а в головах и душах людей». 

Работа

«Выбрал программирование, чтобы можно быть работать удаленно – ведь ожидалось, что я буду либо с костылями, либо в инвалидном кресле. Учился в Высшей школе экономики на бизнес-информатике и с 18 лет начал зарабатывать. Меня вдохновляли люди, которые создавали что-то сами, рисковали ради прибыли и своих увлечений, горели делом. Окончив вуз, я принял решение отказаться от карьеры менеджера-программиста и пойти своим путем – еще 12 лет назад ушел в бизнес. Коронавирус, конечно, спутал все планы, но мы справились».

Также в разделе

Диагностика гемофилии

Значительную помощь в диагностике гемофилии оказывает выявление характера наследования. Наличие сцепленного с полом геморрагического диатеза является убедительным доказательством наличия в семье гемофилии. Этот тип наследования характерен как для гемофилии А, так и для гемофилии В (дефицит фактора IX), которые могут быть дифференцированы ли с помощью лабораторного исследования.

Тесты, характеризующие тромбоцитарное звено гемостаза: количество тромбоцитов, длительность кровотечения и адгезивно-агрегационные показатели у больных гемофилией в пределах нормы.

Характерными лабораторными признаками гемофилии являются нарушения показателей, оценивающих внутренний путь активации свертывания крови, а именно: увеличение времени свертывания венозной крови (может быть в пределах нормы при активности фактора VIII или IX выше 15 %), увеличение АПТВ наряду с нормальными показателями протромбинового и тромбинового времени.

Снижение коагуляционной активности фактора VIII или IX является решающим критерием для диагностики и дифференциации гемофилии А или В.

Дифференциальная диагностика

Гемофилию А, особенно умеренно выраженные формы заболевания, следует дифференцировать с болезнью Виллебранда, для которой также характерно снижение активности фактора VIII, но при этом наблюдаются увеличение времени кровотечения, нарушение агрегации тромбоцитов с ристомицином, что связано с дефицитом или качественным дефектом фактора Виллебранда.

Осложнения

Рис. 1. Рентгенограмма нижней трети бедра и верхней трети голени больного гемофилией. Патологический перелом малоберцовой кости в области кисты.

При Г. лёгкой и средней тяжести осложнения возникают редко. Повторные кровоизлияния в сустав вызывают утолщение капсулы, узурирование хряща и остеопороз. При кровоизлияниях в коленный сустав, который поражается чаще, кровь скапливается в верхнем завороте, вызывая резкие боли и вторичную рефлекторную атрофию четырехглавой мышцы. При отсутствии лечения развивается стойкая контрактура. Характерно образование кровяных кист в метафизе, реже в диафизе трубчатых костей. Иногда кисты локализуются в тазовых, пяточных костях. Наличие деструктивных процессов в костях нередко приводит к патол, переломам (рис. 1). При обширных подкожных, внутримышечных, забрюшинных кровотечениях может наступить сдавление сосудов и нервов с последующим развитием некрозов, параличей и ишемической контрактуры.

Локализация значительные по размеру псевдоопухолей и геморрагических кист в брюшной полости может симулировать картину кишечной непроходимости. Забрюшинная локализация их может Вести к сдавлению мочеточников. При локализации гематом по ходу магистральных сосудов и нервных стволов возможно сдавление их, что ведет к развитию параличей, ишемии органов, гангрены конечностей и др. Гематурия при Г. нередко ведет к образованию сгустков в мочевыводящих путях (особенно на фоне антифибринолитической терапии) с окклюзией мочевыводящих путей и нарушением функций почек.

«Вводишь восьмой фактор, но он тебе не поможет»

Ингибиторная форма гемофилии А встречается у 5 % пациентов с гемофилией, причем 60 % из них — дети. Всего с этой формой заболевания в России живут около 300 человек.

Возможности лечения таких пациентов существенно ограничены. Врач может назначить индукцию иммунной толерантности (ИИТ) — процедуру, при которой человеку в течение длительного периода (до трех лет) ежедневно (до двух раз в день) внутривенно вводятся очень высокие дозы фактора VIII. Что помогает иммунной системе перестать реагировать на этот фактор как на чужеродный. Такая терапия связана с большой физической и психологической нагрузкой — больному тяжело колоть себя в вену часто, болезнь практически приковывает его к постели. Кроме того, даже такая терапия может оказаться неэффективной, она не помогает каждому третьему пациенту с ингибиторной формой гемофилии А.

У Андрея обнаружили ингибиторную форму и назначили препараты, которые нельзя применять как профилактику — они действовали 2-3 часа, а вводить их надо было после начала кровотечения. «Я был после операции, и кровотечения происходили очень часто, они были очень массивными. Чтобы их купировать, приходилось в течение суток каждые два часа колоть. И ночью, и днем. Ставил будильник, чтобы проснуться и сделать укол. Сам уколы часто делать не мог, колола супруга», — рассказывает Андрей.

Он перестал выходить из квартиры, колени и руки «раздуло» из-за осложнений. Каждые два часа повторялся один и тот же ритуал: подойти к холодильнику, достать лекарства, сделать инъекцию, лечь. И так по кругу. Помимо этого, каждый раз приходилось вводить около 100 миллилитров дозы восьмого фактора. Причем он не действовал, но колоть все равно надо. «Ты знаешь, что вводишь восьмой фактор, но он тебе не поможет, как воду, вливаешь в организм только для того, чтобы пробить иммунную защиту, — объясняет он. — Вены за это время превратились в сплошное безобразие, жена у меня навострилась и могла раньше колоть уже чуть ли не с закрытыми глазами, но тут попадала только с седьмого раза».

Так продолжалось почти два года. Потом врачи ему сказали, что терапия не сработала, а ингибитор никуда не ушел. «Это было дополнительным ударом, я не знал, как жить дальше, был на грани психического срыва. Я четыре года лежал дома с иголкой в руке. Мне поставили катетер, из руки торчала трубка, полтора года ходил с ней, но она меня хотя бы спасла — колол в нее».

Анализы и диагностика

Установление диагноза гемофилия проводится на основе изучения семейно-наследственного анамнеза, физикального обследования (наличие у пациента проявлений кожного геморрагического синдрома в виде множественных гематом/экхимозов различной степени выраженности), клинических проявлений (поражения суставов в виде отека/деформации, локального повышения температуры кожи, нарушения объема движений/подвижности суставов, гипотрофии мышц конечности и др.), а также данных лабораторного коагулологического обследования (активированное частичное тромбопластиновое время, тромбиновое время, протромбиновое время, время свертывания крови, кровиконцентрация фибриногена по Клауссу, снижение уровня фактора VIII/IX и др.). Также может проводится молекулярно-генетическое исследование.

С целью оценки тяжести поражения суставов и состояния органов, в которых отмечаются профузные кровотечения (почки, желудок, кишечник) проводят рентгенологическое исследование, УЗИ/КТ/МРТ суставов/мягких тканей, органов грудной клетки и брюшной полости, мочевыводящих путей, головного мозга, эзофаго-гастро-дуоденоскопию/колоноскопию.

Наиболее часто диагноз гемофилии устанавливается в раннем детском возрасте, когда ребенок начинает ходить и родители отмечают, что у него кровь не сворачивается.

Средний возраст постановки диагноза «гемофилия», тяжелая форма составляет 9 месяцев; при среднетяжелых формах — 22 месяца, а легкие формы заболевания диагностируют у детей в более позднем возрасте, преимущественно после инвазивных вмешательств/удаления зубов. Скрининговым тестом нарушений свертывающей системы является время свертывания и при удлинении этого показателя проводятся исследования уровня факторов в крови, на основании чего и устанавливается диагноз «гемофилии» и определяется тяжесть заболевания.

Генетическая основа

Х-сцепленное рецессивное наследование

Обычно женщины обладают двумя Х-хромосомами , а мужчины — одной Х и одной Y-хромосомой . Поскольку мутации, вызывающие заболевание, являются X-сцепленными рецессивными , самка, несущая дефект на одной из ее X-хромосом, может не пострадать от него, поскольку эквивалентный доминантный аллель на другой ее хромосоме должен проявить себя, чтобы произвести необходимые факторы свертывания крови. из-за инактивации X. Следовательно, гетерозиготные самки — всего лишь носители этой генетической предрасположенности. Однако Y-хромосома у мужчин не имеет гена факторов VIII или IX. Если гены, ответственные за выработку фактора VIII или фактора IX, присутствующие на X-хромосоме мужчины, являются недостаточными, на Y-хромосоме нет эквивалента, который мог бы его нейтрализовать, поэтому дефицитный ген не замаскирован и заболевание разовьется.

Поскольку мужчина получает свою единственную Х-хромосому от своей матери, сын здоровой женщины, несущей дефектный ген, будет иметь 50% -ный шанс унаследовать этот ген от нее, а вместе с ним и болезнь; и если его мать страдает гемофилией, у него будет 100% шанс заболеть гемофилией. Напротив, для того, чтобы самка унаследовала болезнь, она должна получить две дефектные Х-хромосомы, одну от матери, а другую от отца (который, следовательно, сам должен быть гемофиликом). Следовательно, гемофилия гораздо чаще выражается у мужчин, чем у женщин, в то время как женщины с двойным X с гораздо большей вероятностью будут молчаливыми носителями, выживают в детстве и подвергают каждого из своих генетических детей как минимум 50% -ному риску получения дефектного гена. Однако женщины-носители могут стать больными гемофилией в легкой форме из-за лионизации (инактивации) Х-хромосом. Дочери, страдающие гемофилией, встречаются чаще, чем когда-то, поскольку улучшенные методы лечения этого заболевания позволили большему количеству гемофильных мужчин дожить до зрелого возраста и стать родителями. Взрослые женщины могут испытывать меноррагию (обильные месячные) из-за склонности к кровотечениям. Схема наследования — крест-накрест. Этот тип рисунка также наблюдается при дальтонизме .

У матери, которая является носителем, есть 50% -ный шанс передать дефектную Х-хромосому своей дочери, в то время как больной отец всегда передаст пораженный ген своим дочерям. Сын не может унаследовать дефектный ген от отца. Это рецессивная черта, которая может передаваться, если случаи заболевания носят более тяжелый характер. Семьям с гемофилией рекомендуется генетическое тестирование и генетическое консультирование . Беременным женщинам, которые могут быть носителями этого заболевания, доступны пренатальные тесты , такие как амниоцентез .

Как и в случае со всеми генетическими заболеваниями, человек также может приобрести его спонтанно в результате мутации , а не унаследовать ее из-за новой мутации в одной из гамет своих родителей. Спонтанные мутации составляют около 33% всех случаев гемофилии А. Около 30% случаев гемофилии В являются результатом спонтанной мутации гена.

Если женщина рожает сына, страдающего гемофилией, либо женщина является носителем заболевания крови, либо гемофилия возникла в результате спонтанной мутации. Однако до современного прямого тестирования ДНК было невозможно определить, была ли носительницей женщина со здоровыми детьми или нет. Как правило, чем больше у нее было здоровых сыновей, тем выше вероятность того, что она не была носителем.

Если мужчина страдает этим заболеванием и имеет детей от женщины, которая не является носителем, его дочери будут носителями гемофилии. Однако его сыновья не пострадают от болезни. Заболевание связано с Х-хромосомой, и отец не может передать гемофилию через Y-хромосому. Таким образом, у мужчин с этим заболеванием вероятность передачи этого гена своим детям не выше, чем у женщин-носителей, хотя все дочери, которых они родят, будут носителями, а все сыновья, которых они отцы, не будут болеть гемофилией (если только мать не является носителем).

Строгость

Существует множество различных мутаций, вызывающих каждый тип гемофилии. Из-за различий в изменениях вовлеченных генов люди с гемофилией часто имеют определенный уровень активного фактора свертывания крови. Лица с менее 1% активного фактора классифицируются как страдающие тяжелой гемофилией, лица с 1–5% активного фактора — умеренной гемофилией, а лица с легкой гемофилией — от 5% до 40% нормального уровня активного фактора свертывания крови.

Что такое гемофилия

Это тяжелое наследственное заболевание, в результате которого нарушается свертываемость крови. В основном оно проявляется как кровоизлияния в мышцы, суставы и внутренние органы. 

«Вроде бы гемофилия – это о крови, а на самом деле, не о только ней, но и о разрушенных суставах, ослабевших костях, о поиске надежды и мотивации, о психоэмоциональных травмах детства. Гемофилия – это не про то, что человек порежется и умрет, а про один системный сбой в организме, который порождает многие другие, иногда гораздо более опасные. Ребенок с гемофилией может родиться у каждой семьи – даже у той, где не было болезни в прошлом. У многих мам, с кем я общаюсь, эта генная мутация произошла спонтанно», – рассказывает сам Арсений.

2.Симптомы заболевания

Симптомами гемофилии могут быть:

• Кровотечение в зоне суставов или мышц, которые вызывают боль и отек;
• Ненормальное кровотечение после ран или хирургического вмешательства;
• Кровоподтеки;
• Частые носовые кровотечения;
• Кровь в моче;
• Кровотечение после стоматологического вмешательства.

У некоторых людей с легко формой гемофилии все эти симптомы могут и не быть ярко выраженными, особенно когда человек взрослеет. Однако у младенцев обычно удается диагностировать гемофилию по некоторым признакам. Так, признаками гемофилии в младенчестве может быть необычная реакция на самую обыкновенную прививку – внутримышечное кровотечение и серьезный синяк. Или, к примеру, кровотечение, которое начинается после обрезания пуповины и долго не прекращается (но это бывает очень редко).

Последствия и осложнения

Осложнениями гемофилии являются:

• Кровоизлияния в важные органы.
• Постгеморрагическая анемия.
• Гемофилическая артропатия (синовиит, деформация сустава). Хронический синовиит появляется после нескольких кровоизлияний в суставы и чаще всего связан с отсутствием заместительного лечения или недостаточной его эффективностью. Синовиит проявляется местным повышением температуры, увеличением объема сустава, болью и ограничением подвижности.
• Контрактуры. При рецидивирующих гемартрозах развивается деструктивный остеоартроз с деформацией и воспалительными изменениями суставов, что в итоге приводит к анкилозам и контрактурам. Деформация и контрактуры становятся причиной инвалидизации.
• Переломы. Они возникают на фоне остеопороза и артропатии.
• Возникновение ингибиторных антител к факторам.
• Возможность передачи инфекций (вирусные, включая ВИЧ, прионные, парвовирусные). При применении рекомбинантных факторов этот риск отсутствует.
• Развитие псевдоопухолей. Они формируются при кровоизлияниях в мышцы, расположенные с костью, при неправильном лечении обычно в мышцы. Проявляются опухолевидным образованием, которое существует многие месяцы и годы и у которого нет тенденции к обратному развитию, несмотря на проводимую заместительную терапию. Псевдоопухоль увеличивается и сдавливает окружающие ткани. Без лечения она достигает очень больших размеров, создавая давление на нервы и сосуды, а также вызывая переломы.
• Рекомендуется полное удаление опухоли с капсулой.
• Нефрит и почечная недостаточность.
• Ревматоидный синдром, как иммунное осложнение.